Создание университета было предложено И. И. Шуваловым и М. В. Ломоносовым. Декрет о создании университета был подписан императрицей Елизаветой Петровной 12 (23) января 1755 года. В память о дне подписания указа ежегодно в университете отмечается Татьянин день (12 января по юлианскому календарю, по григорианскому календарю в XX—XXI веках — 25 января). Первые лекции в университете были прочитаны 26 апреля 1755 года. Граф Шувалов стал 1-м куратором университета, а Алексей Михайлович Аргамаков (1711—1757) — 1-м директором.
     Университет подчинялся непосредственно Правительствующему сенату. Профессура не подлежала никакому суду, кроме университетского — с санкции куратора и директора.
     Изначально университет располагался в здании Главной аптеки (бывший Земский приказ) на месте Государственного исторического музея на Красной площади. При Екатерине II университет переехал в здание на противоположной стороне Моховой улицы, построенное в период между 1782 и 1793 годами по проекту Матвея Казакова. Впоследствии, после Московского пожара 1812 года, здание было восстановлено архитектором Доменико Жилярди.